世界卫生组织（WHO）数据显示，2023年全球超重或肥胖人口已突破25亿，占成年人口的40%以上。这一公共卫生危机催生了庞大的减肥药市场需求，预计到2030年，全球减肥药物市场规模将突破1000亿美元。

以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为代表的创新药物，凭借显著的减重效果，彻底改写了市场格局。

诺和诺德的GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（Wegovy）和礼来的GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂替尔泊肽（Zepbound）等药物，通过15%-21%的体重降幅，为行业树立了新标杆。然而，随着超过300个GLP-1相关管线药物涌入赛道，同质化竞争日益加剧。如何在疗效、安全性、剂型、适应症等多维度实现差异化，成为药企突围的关键。

策略一：疗效与安全性平衡——从“减重效果优先”到“患者体验至上”

GLP-1受体激动剂的疗效已得到广泛验证，但胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻）发生率高达40%-70%，导致患者依从性下降。临床试验中，患者因无法耐受副作用而中断治疗比例也是居高不下。如何在保证疗效的前提下优化安全性，成为药物开发的新的挑战。

药物开发人员正在通过多种关键策略改善不良反应。

首先，通过剂量优化策略可逐步递增剂量（滴定给药）降低初期不良反应。例如，诺和诺德在司美格鲁肽的用药方案中设计了从0.25mg逐步提升至2.4mg的阶梯式方案，使患者逐渐适应药物反应。

其次，联合疗法也正在探索中，将GLP-1受体激动剂与其他机制药物联用，以降低单药剂量。

此外，通过新一代分子设计进行结构修饰提高靶向性同样是降低安全性的方法之一。

策略二：多靶点激动剂——从“单一通路”到“协同增效”

多靶点激动剂通过同时作用于多个代谢相关受体，可突破单靶点药物的疗效天花板。例如，礼来的替尔泊肽（GLP-1/GIP受体双靶点）已证实其21%的体重降幅优于单靶点药物。

礼来还正在探索GLP-1、GIP和胰高血糖素（GCG）受体三靶点激动剂Retatrutide（LY3437943）开发。在2024年公布的II期试验临床结果显示，接收12 mg剂量Retatrutide肥胖或超重成人患者在经过24周的治疗后，有83%患者达成至少体重下降15%。这是迄今为止达成最高减重幅度的药品。安全性方面，接受Retatrutide治疗患者中最常见的不良事件为胃肠道不良事件；这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度，采用较低的起始剂量可部分缓解所引起的不良事件。

Biomed Industrie开发的NA-931是全球首个靶向胰岛素样生长因子1(IGF-1)、GLP-1、GIP和GCG四种主要激素受体的激动剂，其中IGF-1在能量代谢和机体成分调节中起关键作用，从而实现减重不减肌的效果。此外，IGF-1联合GLP-1和GIP已被证明在饮食和运动的辅助治疗下对非糖尿病肥胖患者的体重减轻有效。2024年10月，NA-931的I期临床试验达到顶线结果，每日一次的口服药相较于安慰剂能达到减重6.4%-5.1%，最长持续28天。

目前，多靶点药物研发已形成“双靶点→三靶点→多激素协同”的递进式创新路径。然而，靶点数量的增加也可能带来不可预测的脱靶效应。例如，辉瑞曾因GLP-1/GCG双靶点药物PF-06954522的肝毒性问题终止开发。因此，靶点选择的科学性与分子设计的精准性将成为成败关键。

策略三：口服制剂——从“注射依赖”到“用药自由”

尽管注射型GLP-1受体激动剂占据减肥市场主流，但患者对口服剂型的偏好依然具有需求。开发高效口服制剂不仅能扩大患者群体，还可通过每日用药提升长期依从性。

诺和诺德的口服司美格鲁肽（Rybelsus）：作为首个口服GLP-1药物，其肥胖适应症III期试验显示68周内减重15.1%，与注射剂型疗效相当。其核心技术在于采用SNAC递送系统，通过暂时升高胃部pH值促进药物吸收。

礼来的Orforglipron作为小分子非肽类GLP-1受体激动剂，其II期试验中36周减重14.7%，且无需冷藏储存，极大提升了用药便利性。

辉瑞的Danuglipron采用独特的缓释技术，每日一次给药即可维持血药浓度，II期数据显示24周减重12.3%。

口服药物的生物利用度低、胃肠道降解等问题仍是技术难点。未来，随着创新递送技术的应用将加速口服制剂商业化进程。

策略四：长效制剂——从“频繁注射”到“超长待机”

提高患者便利性是减肥领域另一个关注重点。正在开发中的长效制剂（例如每周一次甚至每月一次），可以提高依从性和患者满意度。长效制剂尤其适用于需长期管理的慢性肥胖患者。

派格生物医药开发的维培那肽注射液 (PB-119)为一周一次注射的长效GLP-1受体激动剂，通过聚乙二醇化（PEG）技术修饰，保留GLP-1多肽的高生物活性的同时，实现低剂量高效能的目的。维培那肽注射液在中国用于治疗2型糖尿病的新药上市申请（NDA）已于2023年9月获国家药品监督管理局受理；用于超重或肥胖适应症的研究已进入I期。

今年2月，华东医药研发的创新多肽类人GLP-1/GIP受体双靶点长效激动剂HDM1005注射液在中国Ia及Ib期临床试验中取得了积极结果。在Ib期中，经过4周治疗，0.5-4.0 mg组在D29时的体重平均下降幅度为4.79-7.76 kg（6.12%-10.29%），并且在停止治疗后4周体重下降仍可维持。

Metsera公司超长效皮下注射GLP-1受体激动剂MET-097i今年1月在一项IIa期试验中获得积极数据：在试验12周，患者的体重降幅最高可达20%，且药代动力学结果显示该药物具有每月一次给药潜力。目前，MET-097i针对肥胖或超重患者的II2b期试验已完成入组，预计将在2025年中期获得顶线数据。

策略五：适应症扩展——从“单纯减重”到“代谢综合管理”

GLP-1受体激动剂的作用机制不仅限于糖尿病和体重控制，其对心血管、肾脏、神经系统的保护效应已获多项研究证实。

去年12月，FDA已批准礼来替尔泊肽作为首个也是唯一用于治疗中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖症成人患者的处方药。

诺和诺德的SELECT试验显示，司美格鲁肽可降低心血管事件风险20%；而勃林格殷格翰的Survodutide（GLP-1/GCG）正在开展非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的III期试验，其II期数据显示肝纤维化改善率达51%；神经退行性疾病：GLP-1药物也在探索对阿尔茨海默病的潜在疗效。

本文同步刊载于《医药经济报》

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