2025ELCC丨方申存教授：直面EGF

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2025ELCC丨方申存教授：直面EGFR PACC突变脑转移“生死劫”，伏美替尼为EGFR突变全亚型NSCLC患者点燃生存希望

2025 欧洲肺癌大会（ELCC）于中欧时间3月26日在法国巴黎拉开帷幕召开，作为全球肺癌领域最具影响力的学术盛会之一，2025 ELCC提供了内容丰富、高质量的学术会议盛宴。其中，我国备受瞩目的原创三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）伏美替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的多项研究成果亮相此次盛会。其中，一项评估伏美替尼联合鞘内化疗治疗EGFR p环和α螺旋压缩突变（PACC）突变及EGFR L861Q突变伴脑转移/脑膜转移NSCLC患者疗效与安全性的真实世界研究重磅公布（图1）^[1]。医脉通特邀南京医科大学附属脑科医院脑转移瘤诊疗中心方申存教授，深入解析伏美替尼在EGFR罕见突变晚期NSCLC伴中枢神经系统（CNS）转移患者中的应用价值。

图1.伏美替尼治疗EGFR PACC突变及EGFR L861Q突变伴CNS转移NSCLC的真实世界研究

真实世界破局，伏美替尼破解EGFR PACC突变伴CNS转移治疗困境

近年来，随着二代测序（NGS）检测的普及，EGFR突变的检出率逐步提高，p环和α螺旋压缩突变（PACC）也逐渐成为研究的焦点。根据MD安德森癌症中心（MDACC）系统对EGFR激酶区突变的分类，PACC突变跨越EGFR 18-21号外显子，包括了G719X、L747X、S768I、L792X和T854I等罕见突变。在四个突变亚群中，PACC突变在EGFR突变中占比仅次于EGFR经典突变最高，约12.5%，其发病率不容小觑^[2]。因此，探索针对EGFR PACC突变的精准治疗策略已成为当务之急。与此同时，CNS转移仍是EGFR突变NSCLC患者的主要疾病进展模式，CNS转移包括脑转移（BM）和脑膜转移（LM），导致患者治疗选择受限、预后较差^[3]。其中LM虽较BM少见，但患者预后更差。CNS转移加携带EGFR PACC突变使得治疗难度陡增，因此，临床亟需高效低毒的治疗药物，以填补EGFR PACC突变伴CNS转移患者的治疗空白。

2025 ELCC公布了一项评估80/160mg伏美替尼联合培美曲塞鞘内化疗治疗EGFR罕见突变（包括EGFR PACC突变、EGFR L861Q突变）晚期NSCLC伴CNS转移患者的疗效和安全性^[1]。本研究回顾性分析了2022年3月1日至2024年8月31日，在南京医科大学附属脑科医院接受伏美替尼治疗的31例CNS转移的NSCLC患者。采用NGS分析脑脊液（CSF）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。同时，收集患者的临床基线特征、治疗结局、生存数据和安全性数据。截至2024年8月31日，共回顾分析了1280例晚期NSCLC患者，其中31例确诊为CNS转移的EGFR罕见突变NSCLC符合本研究纳入标准。其中，BM患者接受80mg QD伏美替尼治疗，LM患者接受160 mg QD伏美替尼联合培美曲塞鞘内化疗。患者基线特征包括：患者中位年龄58岁（范围：31-78岁）；58.1%为女性；51.6%患者ECOG评分为3-4；在CNS转移方面，16.1%仅伴有BM，38.7%仅伴有LM，45.2%同时伴有BM和LM；29.0%为单一突变，71.0%为复合突变；61.3%患者接受伏美替尼作为≥3线治疗；83.9%接受伏美替尼联合鞘内化疗（图2）。

图2.患者基线特征

结果显示，CNS客观缓解率（ORR）为38.7%，CNS疾病控制率（DCR）为64.5%，显示出伏美替尼联合鞘内化疗在EGFR罕见突变伴CNS转移晚期NSCLC中显著的对脑转移灶的控制能力（图3）。此外，中位颅内无进展生存期（iPFS）为6.97个月，6个月iPFS率为57.7%，1年iPFS率为46.9%；中位总生存期（OS）尚未达到（NR）（图4）。

图3. 总体人群与各突变亚组的全身疗效、CNS疗效

图4. PFS和OS分析

单一罕见突变组和复合罕见突变组的CNS ORR分别为44.4%和36.4%。中位iPFS分别为13.90个月和6.60个月，中位OS分别为NR和9.0个月。另外，G719X、L861Q、S768I突变患者的CNS ORR分别达50.0%、66.7%和80.0%（图5）。

图5.不同突变类型的iPFS和OS

在安全性方面，伏美替尼表现出色，患者的不良反应大多轻微且可控。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为皮疹（22.6%）、腹泻或恶心（12.9%）和呕吐（9.7%）。未发生4级TRAE或治疗相关死亡，证实了该治疗方案带给患者的安全性获益（图6）。

图6. 安全性分析

另外，在21例LM患者的CSF中均检测到EGFR突变ctDNA，治疗2月和4月后，EGFR ctDNA未清除率从100%降至90%和61.9%，提示伏美替尼治疗有效（图7）。

图7. CSF ctDNA动态分析

总体而言，该研究数据展示了伏美替尼联合鞘内化疗治疗EGFR罕见突变晚期NSCLC伴CNS转移患者的真实世界结果，凸显了伏美替尼的灵活性治疗方案在真实世界中对包括EGFR PACC突变和EGFR L861Q突变患者CNS转移的高效控制和高安全性。进一步结合CSF ctDNA监测，可动态反映颅内疗效和疾病进展，从而优化EGFR罕见突变晚期NSCLC伴CNS转移患者的个体化治疗策略。

独具匠心，伏美替尼创新结构实现CNS转移强效控制

伏美替尼作为我国自主研发的EGFR-TKI，其治疗效果与安全性得益于独特的结构与设计。通过创新性地引入了三氟乙氧基吡啶结构，伏美替尼独特的分子结构带来了“双活性、高选择、双入脑”的药物特性，穿透血脑屏障的能力更强^[4]。此外，伏美替尼的宽治疗窗特性颠覆了传统EGFR-TKI的剂量限制，在剂量爬坡研究中，伏美替尼240mg均未出现剂量限制性毒性，在同类药物中有着更大的剂量探索空间^[4]。在此安全性保障下，伏美替尼方案为包括脑膜转移在内的CNS转移患者提供了“强效缩瘤+安全持久”的全新选择，突破了“无药可用”的治疗困境。

FURLONG研究中，伏美替尼相比一代EGFR-TKI吉非替尼可显著延长CNS PFS（20.8 vs. 9.8个月，HR=0.40，p=0.0011），伏美替尼组CNS ORR为91%，CNS DCR为100%，即所有CNS转移患者脑转移病灶都得到了有效控制^[5]。2025 ELCC大会上公布的另一项伏美替尼联合鞘内化疗治疗EGFR突变伴软脑膜转移NSCLC的研究印证了其针对CNS转移患者的良好疗效和安全性^[6]。不止于此，伏美替尼对CNS转移患者的疗效在EGFR PACC突变患者中同样得到了验证。FURTHER研究显示，伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变伴CNS人群的CNS ORR为46.2%^[7]。而该真实世界研究充分展现了EGFR罕见突变（包括EGFR PACC突变、EGFR L861Q突变）伴CNS转移患者的治疗获益。总体而言，伏美替尼凭借其独特分子结构和卓越的脑转移灶疗效，赋予了其在EGFR罕见突变CNS转移患者中的治疗优势，有望成为该类患者的重要治疗选择。

从单点突破到全亚型覆盖，伏美替尼引领EGFR突变诊疗新纪元

目前，伏美替尼对T790M突变、EGFR经典突变和包括EGFR ex20ins和EGFR PACC在内的罕见突变均显示出可靠疗效。回顾伏美替尼的全面突破，针对EGFR T790M突变，伏美替尼ORR达74%^[4]；针对EGFR经典突变，伏美替尼III期FURLONG临床研究显示，中位PFS达20.8个月，较一代EGFR-TKI降低疾病进展或死亡风险达56%^[5]；针对EGFR ex20ins，将伏美替尼加量至3倍（240 mg）的Ib期FAVOUR研究显示，在初治240 mg QD队列、经治240mg QD队列与160 mg QD队列中，ORR分别为78.6%、46.2%和38.5%，DCR分别为100%、92.3%和84.6%^[8]；针对EGFR PACC突变NSCLC，伏美替尼单药一线治疗EGFR PACC突变患者的全球Ib期概念验证随机研究取得了初步的积极结果（FURTHER研究），240mg剂量组患者ORR达63.6%^[7]。这些探索不仅夯实了伏美替尼作为“全亚型“EGFR-TKI的诊疗地位，更彰显了研究者以患者需求为导向的科研理念，为EGFR突变伴CNS转移患者点亮生存曙光。

针对EGFR PACC突变这一全新挑战，本研究由南京市胸科医院脑转移瘤诊疗中心领衔开展，团队汇聚呼吸科、神经外科、神经内科及放射科等多学科专家，始终将患者生存获益与生活质量提升置于核心地位，在FURTHER研究基础上进一步探索。本研究证实了真实世界中伏美替尼在EGFR PACC突变及EGFR L861Q突变NSCLC伴CNS转移患者中的疗效和安全性，再次验证了其广谱覆盖能力与强效控制CNS转移的优势。值得关注的是，研究团队创新性地将脑脊液ctDNA动态监测技术应用于临床实践，通过VAF基线及变化趋势实现对复发的早期预警^[9]。总体而言，伏美替尼正在重塑EGFR突变“全亚型”诊疗格局，未来，伏美替尼加量/联合策略有望成为EGFR突变患者长生存的基石方案，引领包含CNS转移在内的EGFR突变患者的治疗迈向新纪元！

专家简介

方申存教授

南京脑科医院（南京市胸科医院）呼吸二科主任
南京医科大学附属脑科医院，脑转移瘤诊疗中心主任
南京医科大学硕士研究生导师
江苏省“333工程”培养对象
江苏省“六大人才高峰”高层次人才
江苏省“六个一工程”拔尖人才
江苏省“科教兴卫”工程医学重点人才
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会副主任委员
江苏省医学会内科学分会青委副主任委员
中国老年学与老年医学会肿瘤康复分会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员
中国健康促进基金会呼吸病专委会委员
江苏省社会办医疗机构协会肿瘤精准治疗专委会委员
江苏省医师协会精准医疗专委会委员
江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专委会委员
主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中科院重大战略先导专项、省市卫健委、CSCO专项及科技局等课题15项，以第一或通讯作者发表SCI论文40篇

参考文献：

[1] Shen Cun Fang, et al. A real-world study of furmonertinib in uncommon EGFR mutated non-small cell lung cancer with central nervous system metastasis. 2025 ELCC. Abstract 64P.

[2] Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021;597(7878):732-737.

[3] Chinese Medical Education Association, L., & Lung Cancer of Beijing Medical Reward Foundation, B. (2024). 中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）. 中国肺癌杂志.

[4] Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation .J Thorac Oncol. 2020;15(6):1015-1026.

[5] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study. Lancet Respir Med. 2022 Nov;10(11):1019-1028.

[6] Xiaoyan Li, et al. Efficacy and Safety of Firmonertinib 160mg Combined with Intrathecal Injection Pemetrexed in NSCLC Patients with EGFR Mutations and Leptomeningeal Metastases. 2025 ELCC. Abstract 54P.

[7] Han B, Zhou C, Zheng W, et al. A phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions. 2023 WCLC. OA03.04.

[8] Jie Wang, et al. FURTHER Trial: A Global Study of Firmonertinib at Two Dose Levels in TKI-Naive, Advanced NSCLC with EGFR PACC Mutations. 2024 WCLC. OA04.07

[9] Shen Cun Fang. Serial monitoring of cerebrospinal fluid in lung cancer patients with brain metastases via the ommaya reservoir as a predictive indicator of therapeutic efficacy and clinical prognosis. 2025 ELCC. Abstract 254P.

编辑：Coco

审校：Coco

排版：Yian

执行：Aurora

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