回顾2024年度，抗体药物偶联物（ADC）在乳腺癌治疗领域取得了显著进展。其中，戈沙妥珠单抗（SG）被纳入了NCCN、ESMO、CSCO、CBCS 等国内外权威指南，成为晚期三阴性乳腺癌（TNBC）二线标准治疗方案^1-4。继获批国内TNBC治疗适应证后，SG有望在国内进一步获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗。近年来，随着SG在国内的可及性不断提升，其在中国真实世界应用的疗效和安全性愈发受到关注。在2024年的SABCS大会中，浙江省肿瘤医院王晓稼教授团队公布了一项SG用于HER2-转移性乳腺癌的中国真实世界研究⁵，该研究结果为SG的临床应用提供了更多科学依据。本期【医脉有声】特别邀请王晓稼教授，深入探讨SG在HER2-晚期乳腺癌中的治疗策略及其对真实世界诊疗的启示。

在TNBC二线及后线治疗方面，根据《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO）公布的ASCENT研究⁶最终结果，在转移性TNBC（mTNBC）患者中，SG较医生选择的化疗方案（TPC）可显著延长中位无进展生存期（mPFS）（4.8个月 vs 1.7个月；HR=0.41）和中位总生存期（mOS）（11.8个月vs 6.9个月；HR=0.51），并且无论Trop-2、HER2表达水平如何，SG相较于TPC均能带来更显著的疗效和更好的预后。

基于ASCENT研究以及国内桥接EVER-132-001研究的高级别证据，SG已获得美国食品药品监督管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，并被纳入包括NCCN、ESMO、CSCO、CBCS 等在内的国内外权威指南，成为晚期TNBC二线标准治疗^1-4。去年6月，《ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.1》还将SG治疗mTNBC的ESMO临床获益量表（ESMO-MCBS）评分由既往的4分调整为最高等级5分²。基于此，SG已成为目前乳腺领域唯一获得ESMO-MCBS 5分的ADC药物。ESMO-MCBS是ESMO推出的评估抗肿瘤临床研究临床获益的评分量表，涵盖PFS、OS、生活质量（QoL）等多个关键指标，此次SG获得最高评分不仅彰显了卓越疗效，也体现了其在改善患者QoL方面的显著优势。

在HR+/HER2-乳腺癌治疗领域，TROPiCS-02研究⁷已经证实了SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线应用的显著疗效及良好安全性。基于该研究结果，SG已获得FDA批准，用于内分泌治疗进展且在转移阶段至少经历两次系统治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者。之后，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士领衔的TROPiCS-02研究的亚洲桥接研究，即亚太多中心III期EVER-132-002研究⁸则进一步验证了SG在亚裔人群（包括中国大陆患者）中的疗效和安全性。研究数据显示，SG较TPC可以显著改善经盲态独立中心（BICR）评估的mPFS，降低33%的疾病进展或死亡风险（4.3个月vs 4.2个月；HR=0.67）；同时显著延长mOS，降低36%的死亡风险（21.0个月vs 15.3个月；HR=0.64）。在安全性方面，未观察到新的不良反应信号 。

鉴于CDK4/6i经治与否可能对患者预后和疗效产生影响，在去年的SABCS会议上，徐兵河院士还进一步披露了EVER-132-002研究相关的亚组数据⁹。亚组分析结果显示，在CDK4/6i经治患者中，SG相较TPC改善了经BICR评估的mPFS，降低了44%的疾病进展或死亡风险（HR=0.56，95%CI 0.39-0.81），同时，mOS也得到延长，降低了50%的死亡风险（HR=0.50，95%CI 0.31-0.80）；在未经CDK4/6i治疗的患者中，SG同样在一定程度上延长了经BICR评估的mPFS（HR=0.79，95%CI=0.55-1.13）和mOS（HR=0.77, 95%CI 0.50-1.20）。不仅如此，其余亚组分析数据还表明，无论HER2表达状态为HER2-zero还是HER2-low，SG组PFS和OS均优于TPC组。基于 EVER-132-002 研究的积极结果，目前SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的国内适应证申请已进入受理阶段，获批指日可待。

在这些出色循证证据的支持下，目前国外指南建议对于伴有内脏危象或内分泌难治的晚期复发的HR+/HER2-乳腺癌患者，二线治疗可优选SG；国内指南则建议对于CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，可考虑使用SG^1-4。

SG已在中国上市多年，为验证其在中国患者中应用的真实世界表现，我们开展了一项真实世界研究，旨在验证SG用于HER2-转移性乳腺癌治疗的疗效及安全性。研究回顾了并收集了中国5家中心至少接受过2周期SG治疗的晚期乳腺癌患者数据⁵。主要研究终点包括真实世界无进展生存期（rPFS）、真实世界总生存期（rOS）以及安全性。

从2023年6月到2024年6月，本研究共纳入44例患者（中位年龄53岁）。患者在疾病转移阶段接受了中位3线的前序治疗。在入组患者中，77.3%为TNBC，22.7%为HR+/HER2-乳腺癌（其中90%为 CDK4/6i经治患者）；88.6%存在内脏转移，20.5%存在脑转移⁵。这些基线特征表明，入组患者大多处于疾病进展风险高、预后差、对多线治疗耐药的状态。然而，研究显示，所有患者和TNBC患者的rmPFS均可达到4.13个月，HR+/HER2-乳腺癌患者的rmPFS为5.25个月⁵。这一数据与ASCENT研究结果（mPFS 4.8个月）接近^5，6。鉴于ASCENT研究纳入的是既往接受过二线及以上标准化疗的mTNBC患者，因此该研究取得的4.13个月rmPFS在临床实践中具有重要意义。

另外，值得关注的是，该研究显示部分患者因经济或身体问题降低了SG的剂量，标准剂量组的mPFS为4.5个月，降低剂量组为3.75个月⁵。两者之间的获益差距不大，这表明在以标准剂量用药为首选的情况下，对于一些因特殊情况需要减量的患者，适当降低SG剂量仍可作为一种可行的选择。安全性方面，该研究未报道新的不良事件。此前，我们在国际会议上对这项研究成果进行了报告，得到了广泛关注与认可。总体而言，本项研究进一步夯实了SG在HER2-乳腺癌后线治疗中的良好疗效和安全性，再次验证了SG在中国患者中的有效性，并积累了重要的真实世界数据。

作为新药，SG在乳腺癌治疗领域的探索潜力巨大，尤其是在TNBC领域。在临床实践中，我们观察到传统化疗在TNBC的一线和二线治疗中效果并不理想，且毒副反应较大。相比之下，基于SG既往在TNBC二线及后线治疗中的表现，其可能会带来更好的治疗结果。因此，SG在TNBC一线治疗中的应用值得我们关注。对此，Ⅲ期ASCENT-03研究正在探索SG与TPC一线治疗PD-L1阴性不可手术的局部晚期或mTNBC的疗效和安全性。

另外，研究者现在也在积极探索SG联合免疫治疗。尽管目前国际会议上相关研究报告的样本量有限，且PFS提升尚未达到统计学显著性，但鉴于TNBC的整体PFS绝对值普遍较低，任何PFS提升都具有重要的临床意义，因此我们认为SG联合免疫治疗在TNBC中具有进一步探索的价值。在该领域内，已开展的MORPHEUS-pan BC研究¹⁰显示，对于未接受过系统治疗的PD-L1阳性、不可手术的局部晚期或mTNBC患者，SG联合阿替利珠单抗相较白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗可显著提高客观缓解率（ORR）达10%（76.7% vs 66.7%），并延长mPFS（12.2个月 vs 5.9个月，HR 0.27，95%CI：0.11-0.70）。以上数据初步展示了SG联合免疫治疗用于mTNBC的潜力。我们中心也在计划开展一项新的中国真实世界研究，旨在进一步探索SG联合免疫治疗的可行性和潜在优势。

关于SG其他的临床研究布局，除了探索SG用于TNBC一线治疗的ASCENT-03研究外，还有多项研究正在推进。例如，在TNBC方面，Ⅲ期ASCENT-04研究旨在评估SG联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性mTNBC的疗效与安全性；在早期TNBC的治疗中，Ⅲ期ASCENT-05研究旨在评估SG+帕博利珠单抗与帕博利珠单抗±卡培他滨辅助治疗在新辅助治疗和手术后病灶残留的TNBC患者中的疗效和安全性。在HR+/HER2-乳腺癌方面，III 期ASCENT-07 研究旨在评估SG相比TPC治疗对内分泌治疗耐药但未接受过化疗的转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效与安全性。我们期待这些研究能够早日取得令人满意的结果，从而为HER2-乳腺癌患者带来更多有效的治疗选择。