//
作为全球肿瘤治疗领域规模最大，最受关注的学术盛会之一，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大启幕，带来了为期5天的学术盛宴。在今年ASCO年会中，多项重磅研究发布、更新，为晚期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）长生存之路“舔砖加瓦”。值此之际，医脉通特邀同济大学附属东方医院周彩存教授解析ASCO年会中晚期EGFR突变NSCLC研究进展及随之可能带来的诊疗变革。
周彩存 教授
同济大学附属东方医院肿瘤科主任 教授 主任医师 博士生导师
中国临床肿瘤学会 执行委员
中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员
国际肺癌研究学会 候任主席
中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
同济大学医学院肿瘤研究所 所长
上海市领军人才
EGFR突变是NSCLC常见的基因变异，其中EGFR 19外显子缺失突变（ex19del）以及21外显子L858R点突变（21 L858R）是最为常见的EGFR突变，亦称为“敏感突变”1。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用显著改善了EGFR敏感突变NSCLC患者的获益，但仍有部分伴高危因素的患者人群，如TP53共突变、脑或肝转移患者，其临床预后往往较差2。既往数据显示在89%患者伴有≥1种高危因素的情况下，Amivantamab联合Lazertinib一线治疗较奥希替尼可显著延长伴有脑转移在内的多种类型EGFR敏感突变晚期NSCLC的无进展生存期（PFS），整体人群的mPFS达23.7个月，并表现出OS获益的趋势2,3。基于良好的疗效，该方案已被《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》增加在“Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗”注释部分4。今年ASCO年会中，研究者进一步公布了MARIPOSA研究中各高危因素亚组患者的疗效结果。
结果显示，无论基线伴有脑/肝转移，还是伴有TP53共突变及ctDNA mEGFR阳性，Amivantamab联合Lazertinib均可较奥希替尼显著改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的mPFS，并降低其疾病进展或死亡风险2。在合并TP53共突变患者中，Amivantamab联合Lazertinib组患者中位PFS为18.2个月，奥希替尼组患者为12.9个月（HR=0.65，P=0.003）。对于基线伴有肝转移的患者，Amivantamab联合Lazertinib同样可显著延长其PFS，患者中位PFS为18.2个月，而奥希替尼组患者为11.0个月（HR=0.58，P=0.017）。总得来看，Amivantamab联合Lazertinib方案对于这部分有明显未满足临床需求的患者带来了显著的治疗获益，并较在整体人群中更显著地降低了疾病进展和死亡风险。
表1. MARIPOSA研究中基线伴有高危因素患者的PFS情况
基于此次MARIPOSA研究更新结果，周彩存教授评价道，对于这类伴有高危因素的EGFR敏感突变NSCLC患者，Amivantamab联合Lazertinib有数据支持其作为该患者群体一线治疗策略，以取得更好的临床获益。
除EGFR敏感突变外，EGFR突变还包括20外显子插入（ex20ins）、G919X以及S768I等罕见突变及复合突变，但现有EGFR-TKI的疗效尚难以令人满意。周彩存教授介绍道，既往EGFR罕见或复合突变患者，常采用阿法替尼或奥希替尼作为治疗手段，mPFS仅为10.7个月和9.4个月。Amivantamab在EGFR敏感突变NSCLC取得了显著疗效，其能否为罕见突变患者同样带来获益？CHRYSALIS-2研究队列C在此次年会中公布的数据回答了这一问题5。CHRYSALIS-2研究队列C纳入了105例既往接受不超过2线治疗的EGFR非经典突变(Atypical Mutations, 不包括ex20ins)晚期NSCLC患者，如G719X（54%）、L861Q（24%）和S768I（22%），并给予Amivantamab联合Lazertinib治疗。这类患者在所有EGFR突变NSCLC中占5-10%，相较于常见EGFR突变患者预后较差。研究结果显示，经16.1个月的中位随访，整体人群的客观缓解率（ORR）为52%（95%CI 42%-62%），中位疾病缓解持续时间（mDoR）为14.1个月（95%CI 9.5-26.2），mPFS为11.1个月（95%CI 7.8-17.8），中位总生存期（mOS）尚无法评估（NE，95%CI 22.8-NE）。其中初治人群中ORR达57%， mDoR达20.7m， mPFS达19.5个月。在经治人群中ORR达48%， mDoR达11.0m，mPFS达 7.8个月。
表2. CHRYSALIS-2研究队列C各人群获益
结合III期PAPILLON研究中总体人群的有效性数据以及与总体人群一致中国亚组数据6，周彩存教授总结道，以Amivantamab为基础的联合治疗方案已实现EGFR突变全覆盖，可改善EGFR敏感突变、EGFR ex20ins以及EGFR非经典突变NSCLC患者的治疗获益。
除不同EGFR突变人群获益情况外，领域内学者同样关注剂型对疗效、给药便利性以及安全性的影响。在临床研发中，研究者先后开发了Amivantamab静脉注射（IV）制剂以及SC制剂。与IV制剂相比，Amivantamab SC制剂可显著降低患者输注相关不良反应（IRR）发生率，并提升用药便捷性。PALOMA-3研究比较了Amivantamab SC制剂或IV制剂联合Lazertinib治疗难治性EGFR阳性晚期NSCLC的疗效与安全性7。作为第四项获得阳性结果的Amivantamab相关III期临床研究，PALOMA-3研究最新数据已于今年ASCO年会报道，并入选今年“ THE BEST OF ASCO”。
图2. PALOMA-3研究设计
研究结果显示，SC制剂对比IV制剂具有非劣效的药代动力学（PK）及ORR。SC组（n=206）与IV组（n=212）患者ORR分别为30% (95%CI：24%-37%)与33% (95%CI：26%-39%，RR=0.92，P=0.001)。在其他疗效终点中SC制剂表现更优。SC组mDoR较IV组更长，分别为11.2个月和8.3个月。相较IV制剂，SC制剂表现出更优的PFS获益趋势（6.1个月 vs 4.3个月，HR=0.84，P=0.20），且显著改善OS获益（HR=0.62，95%CI：0.42-0.92，P=0.02）。
在安全性方面，SC制剂组的IRR发生率仅为IV制剂组的五分之一（13% vs 66%），且主要以1-2级为主。此外，两组均有80%的患者使用了预防性抗凝，SC组的静脉血栓栓塞（VTE）的发生率均低于IV组（9% vs 14%）。在给药便利性方面，SC制剂的平均给药时间不足5min，显著短于IV制剂（5h），85%患者认为SC制剂“方便”或“非常方便”。综合PALOMA-3研究中安全性及疗效数据，周彩存教授表示，SC制剂表现出与IV制剂相似的疗效以及更优的给药便利性和安全性，有望改善患者和医疗保健专业人士的治疗体验。
图3. SC组及IV组VTE发生情况
无论TKI药物还是单抗类药物，NSCLC患者经治后均不可避免得发生耐药并出现疾病进展。素有“魔法子弹”之称的抗体偶联药物（ADC）被领域内学者寄予了厚望，并在EGFR TKI耐药NSCLC领域开展了多项研究。周彩存教授分享道，TROP2 ADC SKB264在一项纳入了43例经治NSCLC患者（21例EGFR野生型，22例EGFR突变）的Ⅱ期扩展队列中表现出良好的抗肿瘤效果，尤其是EGFR突变人群8。与此同时，在今年ASCO年会中，并非所有TROP2 ADC均带来了好消息。Ⅲ期EVOKE-01研究评估了戈沙妥珠单抗对比多西他赛治疗接受铂类化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间或之后进展的转移性或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，但该项研究未能抵达主要研究终点。相较于多西他赛，戈沙妥珠单抗组患者的OS有所延长，但并无显著性差异9。
除TROP2 ADC外，双抗药物在晚期NSCLC治疗亦开始崭露头角。HARMONi-A是一项旨在评估依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）或安慰剂联合化疗用于治疗EGFR-TKI耐药的EGFR阳性晚期NSCLC疗效及安全性的Ⅲ期研究10。该研究显示，相较于单纯化疗，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者PFS（7.1个月 vs. 4.8个月， P<0.001）与ORR（50.6% vs. 35.4%），并具有良好的安全性，且在3代TKI耐药、脑转移、EGFR ex19del等多个亚组中依沃西单抗联合化疗均较化疗显著获益
图4. HARMONi-A研究PFS曲线
在今年ASCO年会中，EGFR突变NSCLC领域研究大放光彩，EGFR/c-MET双抗、PD-1/VEGF双抗以及TROP2 ADC等疗法登上治疗舞台，带来令人惊艳的表现。截止采访时，ASCO年会仍在如火如荼地进行中，多项早中期NSCLC重磅研究蓄势待发，有望重塑早中期NSCLC治疗格局。与此同时，期待更多创新药物问世并惠及临床，续写NSCLC患者生命篇章。
CRC Code: EM-158778
Approval Date: 2024-06-07
本资料为杨森公司所有，仅供医学药学专业人士参考，未经批准，严禁翻印、转载及传播。本资料仅用于医学、科学交流，可能涉及尚未在中国获批的产品和适应症。杨森公司不支持、不鼓励任何未被批准的药品/适应症使用。
编辑：Felicia
审校：Felicia
排版：Ryland
执行：Squid
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
生成海报
长按扫码关注公众号
